Hämostatische Wirkung von Chitosan und Stabilität von Chitosan-Hydrogelen
Chitosan und Chitosan Derivate besitzen unterschiedlichste Eigenschaften aufgrund molekularer Parameter, wie Deacetylierungsgrad und Molekulargewicht. In diesem Artikel stellen wir Ihnen eine Veröffentlichung vor, die den Effekt dieser Parameter auf die blutstillende Wirkung von Chitosan untersucht hat. Ein weiteres Thema ist die Langzeitstabilität von Chitosan Hydrogelen nach ICH Richtlinien.
Auswirkungen molekularer Parameter auf die hämostatischen Eigenschaften von Chitosan
Investigation of the Effects of Molecular Parameters on the Hemostatic Properties of Chitosan. Zhang Hu, Sitong Lu, Yu Cheng, Songzhi Kong, Sidong Li, Chengpeng Li, Lei Yang. Molecules 2018, 23(12), 3147; doi:10.3390/molecules23123147
Starker Blutverlust ist ein lebensbedrohliches Problem für den Patienten in der Traumabehandlung, in Kriegsgebieten oder bei chirurgischen Engriffen. Das Biopolymer Chitosan hat in den letzten Jahren bereits in verschiedensten Formen Anwendung für die Blutstillung gefunden. In der Studie wurden Chitosane mit unterschiedlichen Eigenschaften (Deacetylierungsgrad, Molekulargewicht, Derivate mit unterschiedlichen Substitutionsgraden) aus Chitin hergestellt. Die hämostatische Wirkung der hergestellten Chitosane wurde in vitro anhand der Gerinnungszeit und eines dynamischen Gerinnungsassays verglichen. Die Struktur-Aktivitäts-Beziehung und der Mechanismus der Chitosan-Hämostase wurden untersucht. Folgende Chitosane wurden verglichen.
| Chitosan mit unterschiedlichen molekularen Eigenschaften | DDA (%) | MW (kDa) | |
| Chitosan | Unterschiedlicher DDA | 53 | 1010 |
| 68 | 933 | ||
| 82 | 891 | ||
| 92 | 877 | ||
| Chitosan | Unterschiedliches MW | 82 | 485 |
| 82 | 212 | ||
| 82 | 56 | ||
| 82 | 27 | ||
| Chitosan Derivate | N-Acetyl-Chitosan | ||
| O-Carboxylmethyl-chitosan | |||
| O-Hydroxypropyl-chitosan | |||
| Chitosan-HI | |||
| Chitosan-Acetat | |||
| Chitosan-Lactat | |||
| Chitosan-Gentisinsäure | |||
Tabelle 1: Chitosane mit unterschiedlichen molekularen Parametern. DDA: Deacetylierungsgrad; MW: Molekulargewicht
Ergebnisse
- die positive Ladung des Chitosans initiiert die Aggregation der negativ geladenen roten Blutkörperchen
- durchschnittliche Gerinnungszeit zwischen 563 bis 1025s
- kürzeste Gerinnungszeit für das Chitosan mit einem DDA von 68%
- bei gleichem DDA gilt, je höher das Molekulargewicht ist desto stärker der Gerinnungseffekt
- Chitosan Lactat zeigte starke prokoagulatorische Effekte
- Chitosane mit unterschiedlichen molekularen Eigenschaften lösen die Blutgerinnung möglicherweise nicht über den selben Mechanismus aus
Schlussfolgerung: Die Autoren zeigten, dass die molekularen Eigenschaften der hergestellten Chitosane und Chitosan Derivate deren hämostatischen Eigenschaften beeinflussen.
Wie genau die Struktur mit den Blutgerinnungseigenschaften des Chitosans zusammenhängt bedarf weiterer Forschung.
Quelle: https://www.mdpi.com/1420-3049/23/12/3147
Vergleich von Fließverhalten, Wirkstofffreisetzung und der mucoadhäsiven Eigenschaften bei Lagerung von Hydrogelen mit unmodifiziertem oder beta-Glycerophosphat-vernetztem Chitosan.
Comparison of Rheological, Drug Release, and Mucoadhesive Characteristics upon Storage between Hydrogels with Unmodified or Beta-Glycerophosphate-Crosslinked Chitosan. E. Szymańska, A. Czajkowska-Kośnik, K. Winnicka International Journal of Polymer Science Volume 2018, https://doi.org/10.1155/2018/3592843
Chitosan wird als Hilfsstoff für verschiedenste pharmazeutische Anwendungen, wie Wirkstofftransport, Wundauflagen, Impfstoffe und Scaffolds zur Geweberegeneration, eingesetzt. Eine Herausforderung bei der Entwicklung von Chitosan-basierten Medizinprodukten ist die eingeschränkte Langzeitstabilität. Um die Stabilität von Chitosan Systemen zu erhöhen wird oftmals eine chemische Vernetzung (Crosslinking) durchgeführt. Im der vorgestellten Studie wurde die Langzeitstabilität von mit Beta-Glycerophosphat vernetzten Chitosan-Hydrogelen im Vergleich zu unbehandelten Chitosan-Hydrogelen untersucht. Zur Herstellung der 3 und. 4%igen Chitosan Hydrogele wurde Chitosan 80/500 (Deacetylierungsgrad [%]/ Viskosität einer 1%igen Chitosanlösung in 1%iger Essigsäure [mPa·s]) von HMC verwendet. Das Verhältnis von Chitosan zu Essigsäure betrug 0,6 zu 1,0.
Die folgende Table gibt einen Überblick über die Lagerungsbedingungen und Testintervalle nach ICH Richtlinie.
| Stabilitätsstudie | Lagerung | Dauer (Monate) | Testintervalle (Monate) |
| Langzeit |
25°C±2°C 60±6% RH |
12 | 1, 3, 6, 12 |
| 4±2°C | 6 | 1, 3, 6 | |
| Beschleunigt |
40±2°C 75±5% RH |
6 | 1,3,6 |
Tabelle 2: Lagerungsbedingungen und Zeitintervalle der Stabilitätsstudie. RH: relative Feuchte
Zu den angegebenen Zeitpunkten wurden die Chitosan-Hydrogele hinsichtlich makroskopischen Aussehens, pH und Viskosität getestet. Außerdem wurden der Durchmesser der Wirkstoffpartikel, der Wirkstoffgehalt und die Freisetzung in vitro, sowie die mechanischen und mucoadhäsiven (ex vivo) Eigenschaften des Gels geprüft.
Ergebnisse
Unmodifizierte Chitosan-Hydrogele:
- Farbveränderung, Verlust der Gelstruktur und Homogenität der Formulierungen bereits nach 3-monatiger Lagerung bei 25°C
- Nur bei 4±2°C keine Veränderung des Aussehens nach 3 Monaten
- Absinken der Viskosität über die Zeit für alle getesteten Lagerungsbedingungen aufgrund von Depolymerisation durch die hohe Säurekonzentration und Wärmezufuhr
- Verringerung um 40% bei 4±2°C, 50% bei 25°C/60%RH bzw. 90% bei 40°C/75%RH nach 3 Monaten
- Nach 6 Monaten war die Viskosität um 60% bei 4±2°C bzw. 70% bei 25°C/60%RH verringert
Crosslinked Chitosan-Hydrogele:
- Stabilisation des Hydrogels durch Vernetzung, besonders bei gekühlter Lagerung
- 4°C±2: Keine Änderung der Viskosität nach 3 Monaten, Verringerte Viskosität (25%) nach 6 Monaten
- 25°C/60%RH: leichte Abnahme der Viskosität nach 3 Monaten, signifikante Abnahme (40%) nach 6 Monaten
- Beschleunigte Bedingungen: Anstieg der Viskosität
- Erhalt von Fließverhalten und mucoadhäsiven Eigenschaften bei 4±2°C
- Wirkstoffgehalt stabil für alle Bedingungen
- Änderungen in der Viskosität beeinflussten die mucoadhäsiven Eigenschaften und Wirkstofffreisetzungsraten des Hydrogels
Schlussfolgerung: Die Stabilitätsstudie verglich unmodifizierte mit quervernetzten Chitosan-Hydrogelen und zeigte den stabilisierenden Effekt der Quervernetzung unter gekühlten Bedingungen. Organoleptisches und Fließverhalten sowie die Hydrogelstruktur wurden während der 3-monatigen Lagerung bewahrt.
