Chitosan für pulmonale Anwendungen

Chitosan ist ein aussichtsreiches Wirkstofftransportsystem für pulmonale Anwendungen und ist dadurch besonders in der Corona Pandemie für den Wirkstofftransport von besonderem Interesse. Nützlich sind dabei die mukoadhäsiven, permeationssteigernden und orts-/zellspezifischen Eigenschaften des biologisch abbaubaren und biokompatiblen Polymers. Entwickelt wurden bereits Nanocarrier basierend auf verschiedenen Mikroverkapselungs- und Mikro-Nano-Mischsystemen. Der aerodynamischen Charakter ist dabei wichtig um eine effiziente pulmonale Aerosolbildung und Inhalation zu ermöglichen. In diesem Artikel geben wir Ihnen einen Einblick in einen Artikel über Chitosan und seine Entwicklung als Lungenpartikel-Antiinfektiva.

Ein Überblick über Chitosan und seine Entwicklung als Lungenpartikel-Antiinfektiva und Anti-Krebs-Medikamententräger

A review on chitosan and its development as pulmonary particulate anti-infective and anti-cancer drug carriers. Ruhisy Mohd Rasul, M. Tamilarasi Muniandy, Zabliza Zakaria, Kifayatullah Shah, Chin Fei Chee, Ali Dabbagh, Noorsaadah Abd Rahman, and Tin Wui Wong. Carbohydr Polym. 2020 Dec 15; 250: 116800. Published online 2020 Aug 18. doi: 10.1016/j.carbpol.2020.116800

Durch Inhalation ist es möglich Therapeutika auf nicht-invasive, organspezifische Art und Weise direkt in der Lunge zu verabreichen. Durch die Ausstattung des Wirkstofffreisetzungssystems mit speziellen Liganden können bestimmte Zelltypen spezifisch angesprochen werden. Da die Lunge im Gegensatz zum Magen-Darm-Trakt nur begrenzt Enzyme für eine Metabolisierung von Medikamenten besitzt, ist der Einsatz protein- und genbasierter Therapeutika möglich. Eine große Herausforderung bei der pulmonalen Medikamentenverabreichung ist der hohe Verzweigungsgrad der Atemwege mit unterschiedlichen Längen und Durchmessern.

In der Lungenheilkunde sind derzeit folgende Inhalationsgeräte in Verwendung:

• Druck-Dosier-Inhalatoren
• Pulverinhalatoren
• Vernebler

Erforscht wird unter anderem die Behandlung von Tuberkulose mit Chitosan-basierten Wirkstofftransportsystemen. Tuberkulose ist eine chronische, bakterielle Infektion, die durch durch M. tuberculosis verursacht und über die Luft übertragen wird. Die Erkrankung betrifft hauptsächlich die Lunge und die Behandlung ist durch Einschränkungen bei der Medikamentendosierung, Nebenwirkungen und schlechte Penetration der Wirkstoffe an die Infektionsherde erschwert. Verschiedenste Chitosan-basierte Nano- und Mikrofreisetzungssysteme wurden bereits für die pulmonale Verabreichung von Tuberkulose Medikamenten untersucht (siehe Tabelle). Die Herstellung von Nanopartikeln erfolgt durch die Lösungsmittelverdunstung-Emulgiertechnik oder mittels ionischer Gelierung von gegensätzlich geladenen Materialien im flüssigen Zustand, mit anschließender Gefriertrocknung oder Sprühtrocknung. Alternativ werden die Systeme direkt durch Sprühtrocknung unter Variation der Parameter hergestellt. Um die Aggregation der Nanopartikel zu verhindern kommen Füllstoffe/Dispergiermittel wie Laktose, Mannitol oder Maltodextrin zum Einsatz. Es wurde festgestellt, dass bei Vermischung von Chitosan-Nanopartikeln mit Laktose-Mikropartikeln die Größe, Form und spezifische Oberfläche der Nanopartikel einen starken Einfluss auf die Inhalationseffizienz der Nanopartikel haben (Alhajj et al., 2020).

Tabelle: Beispiele für erforschte pulmonale Chitosan-basierte Transportsysteme für die Behandlung von Infektionskrankheiten.

Formulierung und Herstellung	Testung	Quelle
Chitosan Nanopartikel beladen mit „Prothionamide“ (Tuberkulose Wirkstoff), ionische Vernetzung und Gefriertrocknung, Puderformulierung	In vivo: Verlängerung der Wirkstoffverfügbarkeit durch die Nanopartikel	Debnath et al., 2018
Isoniazid und Rifampin beladene Genipin-vernetzte Carboxymethyl-Chitosan Nanogele	In vivo: Erfolgreicher Transport in die Lunge, in vitro: starke anti-bakterielle Wirkung	Wu et al., 2018
Rifampicin beladene Octanoyl-Chitosan-Nanopartikel, Lösungsmittelverdunstung und Gefriertrocknung, mit 1 %w/v Trehalose Dehydrat als Gefrierschutz	In vitro: keine Zelltoxizität festgestellt	Petkar et al., 2018
Isoniazid und Rifampicin beladene Chitosan Nanopartikel, Ionische Gelierung und Sprühtrocknung	In vitro: Verabreichung von M. tuberculosis-infizierter Mäuse mit vernebelten Nanopartikeln über 28 Tage,  nach Behandlung keine nachweisbaren mykobakteriellen koloniebildenden Einheit in Lungen- und Milzhomogenaten	Garg et al., 2015

Schlussfolgerung: Chitosan und seine Derivate eignen sich ausgezeichnet als Trägermaterial für die pulmonale Verabreichung von Medikamenten zur Behandlung von Atemwegsinfektionen. In Zukunft wären sie eine geeignete Alternative für Lactose, welches bisher oft als Hauptwirkstoffträger eingesetzt wird. Die Nutzung von Chitosan und Derivaten erfordert eine eingehende Analyse einschließlich der aerodynamischen in vitro-Charakterisierung und in vivo-Untersuchung der Pharmakokinetik und Funktionalität dieser Partikel um die therapeutische Leistung bewerten zu können.

Quellen: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0144861720309735

Alhajj, N., Zakaria, Z., Naharudin, I., Ahsan, F., Li, W., & Wong, T. W. (2020). Critical physicochemical attributes of chitosan nanoparticles admixed lactose-PEG 3000 microparticles in pulmonary inhalation. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 15(3), 374–384.

Garg, T., Rath, G., & Goyal, A. K. (2015). Inhalable chitosan nanoparticles as antitubercular drug carriers for an effective treatment of tuberculosis. Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology, 44(3), 1–5.

Petkar, K. C., Chavhan, S., Kunda, N., Saleem, I., Somavarapu, S., Taylor, K. M. G., & Sawant, K. K. (2018). Development of novel octanoyl chitosan nanoparticles for improved rifampicin pulmonary delivery: Optimization by factorial design. AAPS PharmSciTech, 19(4), 1758–1772.

Wu, T., Liao, W., Wang, W., Zhou, J., Tan, W., Xiang, W., & Cai, X. (2018). Genipincrosslinked carboxymethyl chitosan nanogel for lung-targeted delivery of isoniazid and rifampin. Carbohydrate Polymers, 197, 403–413.

Debnath, S. K., Saisivam, S., Debanth, M., & Omri, A. (2018). Development and evaluation of chitosan nanoparticles based dry powder inhalation formulations of prothionamide. PloS One, 13(1), Article e0190976.